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Tipo: Dissertação
Título: Avaliação do efeito imunomodulatório de agonistas de PPAR-γ no recrutamento de eosinófilos
Autor: FARNESI, Thaís Soares 
Primeiro orientador: NAPIMOGA, Marcelo Henrique
Resumo: Eosinófilos são células essenciais nos processos inflamatórios alérgicos e parasitários, além de ser uma das principais células que expressam o receptor ativador de proliferação de peroxissomos-gama (PPAR-γ). Os ligantes de PPAR-γ regulam negativamente as células do sistema imune inato e adaptativo e excelentes resultados vêm sendo obtidos em diferentes modelos de doenças inflamatórias, sugerindo que estes ligantes possam ser utilizados como agentes terapêuticos em diferentes doenças. No entanto, há poucos estudos que avaliam o efeito destes ligantes e a relação com os eosinófilos e os processos alérgicos. Portanto, no presente estudo foram utilizados agonistas PPAR-γ, 15d-PGJ2 e rosiglitazone (RGZ), a fim de avaliar seus efeitos no recrutamento eosinofílico e na regulação da eosinopoiese em um modelo de eosinofilia. Camundongos C57Bl/6 wild type (C57Bl/6 WT) e C57Bl/6 knouckout para o gene da inteleucina-17 (C57Bl/6 IL-17-/-), receberam um implante de clara de ovo coagulada pelo calor (EWI), que induz uma inflamação eosinofílica. Transcorrido 15 dias os animais foram pré-tratados com diferentes doses de 15d-PGJ2 (100, 300 e 1000 µg/kg, de 12-12 hs, s.c.) e RGZ (1, 3 e 10mg/kg, de 24-24hs, v.o.), 30 minutos antes do desafio alergênico com ovalbumina (10ug/animal i.p.), sendo, então, avaliado o efeito destes fármacos no recrutamento eosinofílico 48hs após o desafio. As citocinas (IL-5, IL-33, IL-17 e IL23) além da IgE, foram mensuradas, por ELISA, a partir do lavado peritoneal e do soro, respectivamente. De acordo com os resultados foi possível determinar que a 15d-PGJ2 reduziu significativamente o recrutamento eosinofílico para a cavidade peritoneal (300 e 1000ug/kg), no entanto, apenas a dose de 1000ug/kg foi capaz de diminuir a eosinopoiese na medula. O RGZ também mostrou efeito similar, sendo a dose efetiva de 10mg/kg. A síntese de IL-5 foi diminuída após tratamento com 15dPGJ2 (1000ug/Kg) e RGZ (10mg/Kg) corroborando com a inibição do recrutamento eosinofílico, pois a IL-5 age seletivamente na linhagem eosinofílica, promovendo a eosinopoiese, recrutamento, ativação e sobrevida dos eosinófilos. Interessante que a IgE diminuiu apenas com a administração de 1000ug/Kg de 15d-PGJ2. Neste modelo de eosinofilia também foi observado a diminuição na síntese de IL-33, IL-17 e IL-23. Os animais IL-17-/- submetidos à cirurgia não conseguiram montar uma resposta alérgica, demonstrando a importância desta citocina na montagem do quadro inflamatório alérgico. Ambos os agonista de PPAR-γ conseguiram modular a resposta eosinofílica, diminuindo a síntese tanto de citocinas específicas da resposta Th2 e de outros perfis, como do Th17, sendo a modulação da IgE foi observada apenas com a utilização de 15d-PGJ2(1000ug/Kg). Com isso, nossos resultados sugerem que os agonistas de PPAR-γ, principalmente a 15d-PGJ2, pode ser uma boa estratégia terapêutica em desordens mediadas por eosinófilos.
Resumo: Eosinophils are essential cells in the allergic and parasitic inflammatory processes, as well as one of the main cells expressing the Peroxisome ProliferatorActivated Receptor-gamma (PPAR-γ). The PPAR-γ ligands negatively regulate the cells of the innate and adptative immune system and present excellent results in different models of inflammatory diseases, suggesting the use these ligands as therapeutic agents in different diseases. However, few studies have evaluated the effects of these ligands and the relationship with eosinophils and the allergic process. Thus, in this study we used the PPAR-γ ligands, 15d-PGJ2 and rosiglitazone (RGZ), in order to evaluate the effects in the eosinophilic recruitment and the regulation of eosinopoiesis in an eosinophilic model. C57Bl/6 wild type (C57Bl/6 WT) and C57Bl/6 knouckout for interleukin-17 (C57Bl/6 IL-17-/-), received a subcutaneous implant of heat-coagulated egg white (EWI), that induced an eosinophilic inflammation. After 15 days the mice were received a pretreatment with different doses of 15d-PGJ2 (100, 300 and 1000 µg/kg, of 12-12 hs, s.c.) and RGZ (1, 3 and 10mg/kg, of 24-24hs, v.o.), 30 minutes before allergenic challenge with ovalbumin (10ug/animal i.p.), and so evaluated the effects of these drugs on eosinophilic recruitment, 48 hours after challenge. The cytokines (IL-5, IL-33, IL-17 and IL-23) and IgE were measured by ELISA, from the peritoneal fluid and serum, respectively. According with results were possible determinate 15d-PGJ2 significantly reduced eosinophil recruitment to the peritoneal cavity (300 and 1000ug/kg), however only the dose of 1000ug/kg was able to down-regulate the bone marrow eosinopoiesis. The RGZ also showed similar effect, and the effective dose was 10mg/kg. The synthesis of IL-5 was decreased after treatment with 15d-PGJ2 (1000ug/Kg) and RGZ (10mg/Kg) corroborating with the eosinophilic recruitment, since IL-5 acts selectively on the eosinophilic lineage, promoting eosinopoiesis, recruitment, activation and survival of the eosinophils. Interesting, the serum IgE was decreased only after the administration of 1000ug/Kg of 15d-PGJ2. In this eosinophilia model, decreased synthesis of IL-33, IL-17 and IL23 was also observed. The IL-17-/- transgenic mice subjected to surgery failed to develop an allergic response, showing the importance of this cytokine to mount an allergic inflammatory response. Both PPAR-γ agonists are able to modulate the eosinophilic response, decreasing synthesis of Th2 specifics citokynes and citokynes of others profiles, as Th17, and the IgE modulation were observed only with the use of 15d-PGJ2 (1000ug/Kg). Thus, our results suggest that PPAR-γ agonists, mainly 15d-PGJ2, could be a good therapeutic strategy for eosinophil-mediated disorders.
Palavras-chave: PPAR-γ
Eosinófilo
Prostaglandina
Inflamação
PPAR-γ
Eosinophils
Prostaglandin
Inflammation
Área do CNPQ: Ciências Biológicas
Idioma: por
País: Brasil
Editora / Evento / Instituição: Universidade Federal do Triângulo Mineiro
Sigla da instituição: UFTM
Departamento: Instituto de Ciências da Saúde - ICS::Curso de Medicina
Programa: Curso de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas - Parasitologia, Imunologia e Microbiologia
Citação: FARNESI, Thaís Soares. Avaliação do efeito imunomodulatório de agonistas de PPAR-γ no recrutamento de eosinófilos. 2011. 113f. Dissertação (Mestrado em Ciências Fisiológicas) - Curso de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas - Parasitologia, Imunologia e Microbiologia, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, 2011.
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
Endereço da licença: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Data do documento: 27-Apr-2011
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