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Tipo: Tese
Título: Avaliação das vias de sinalização do Interferon-alpha e do perfil de linfócitos T em pacientes com neoplasia intraepitelial cervical tratadas com Interferon-α 2b peguilado
Autor: STARK, Letícia Montes 
Primeiro orientador: MURTA, Eddie Fernando Candido
Primeiro co-orientador: MICHELIN, Márcia Antoniazi
Resumo: Os Interferons são glicoproteínas secretoras induzíveis que têm efeitos imunomoduladores, antivirais, antiangiogênicos e antiproliferativos. Seu efeito antitumoral tem sido pesquisado em diferentes graus patológicos, sendo observado o desenvolvimento de mecanismos de escape da resposta imune, como a inibição de genes Interferon-estimulados. Esta pesquisa procura, portanto, elucidar a responsividade sistêmica à Alfapeguinterferona-2b em pacientes com Neoplasia Intraepitelial Cervical graus II e III e o perfil funcional de linfócitos T após o tratamento, a fim de melhor conhecer os mecanismos imunológicos envolvidos na regressão da lesão após imunoterapia. Objetivo: Este estudo tem como meta avaliar, sistemicamente e localmente, os receptores de Interferon-α e os fatores de transcrição T-bet, RORγT, STAT1 e IRF7 (envolvidos na ativação celular pela ligação do IFN-α ao seu receptor), bem como a produção endógena de IFN-α por linfócitos TCD3+, CD4+ ou CD8+, monócitos CD14+ no sangue periférico de pacientes com Neoplasia Intraepitelial Cervical tratadas com Alfapeguinterferona-2b. Método: Desenvolveu-se um estudo prospectivo, onde dezoito pacientes diagnosticadas com NIC II e NIC III foram incluídas no protocolo de tratamento com Alfapeguinterferona (injeções subcutâneas com 80 μg / 0,5 mL por semana, durante seis semanas). As células foram avaliadas por citometria de fluxo e PCR em tempo real e os dados analisados por teste de Kruskal-Wallis, Wilcoxon e ANOVA, sendo considerados p ≤ 0,05. Resultados: Oito pacientes que não obtiveram boa resposta ao tratamento apresentaram um aumento de linfócitos T CD4+ com IFNR1 e IFNR2 (p = 0,0336; p = 0,0165) quando comparadas às que responderam. Ao analisar linfócitos TCD8+, quando comparadas as etapas do tratamento com a regressão da lesão observou-se significante redução de IFNR1 (p=0,0391) e IRF7 (p=0,05) em pacientes que não obtiveram a regressão da lesão quando comparada a 3ª aplicação com a 6ª. Nas pacientes que obtiveram regressão da lesão houve uma queda da intensidade de fluorescência de IFN-α na 6ª aplicação (p=0,05). Observou-se o aumento na expressão local de RORγT em pacientes que não responderam ao tratamento, quando comparadas às que responderam (p = 0,01). Conclusão: A análise dos resultados mostra que no tratamento com Alfapeguinterferona há um aumento significativo da expressão local de RORγT em pacientes que não obtiveram regressão da lesão. Estas pacientes também apresentaram aumento de linfócitos TCD4+ marcados com IFNR1 e IFNR2. Estes dados sugerem que podem existir mecanismos de escape tumoral que impedem a eliminação da lesão pela imunomodulação por Alfapeguinterferona.
Resumo: Interferons are inducible secretory glycoproteins with immunomodulators, antiviral, antiangiogenic and antiproliferative effects. Its antitumor effect has been researched under several pathological conditions, and it has been observed the development of escape mechanisms by the antitumor immune response, such as the downregulation of Interferonstimulated genes. The following research seeks to clarify the systemic responsiveness to Peginterferon Alfa-2B in patients diagnosed with Cervical Intraepithelial Neoplasia grades II and III, as well as the T lymphocytes cervical profile after treatment, in the interest of understanding the immunological mechanisms involved in lesion regression after immunotherapy. Objective: This study aims to evaluate, systemically and locally, Interferon-α receptors and transcription factors of T-bet, RORγT, STAT1 e IRF7, as well as the endogenous produced IFN-α by CD3+, CD4+, CD8+ T lymphocytes and monocytes (CD14+) in the peripheral blood of patients diagnosed with Cervical Intraepithelial Neoplasia, during treatment with Peginterferon Alfa-2B. Methods: A prospective study was developed in which eighteen patients diagnosed with CIN II and CIN III were included in treatment protocol with Peginterferon Alfa (subcutaneous injections with 80 μg / 0.5 mL per week, during six weeks). Cells were evaluated using Real-Time flow cytometry and the data was analyzed using Kruskal-Wallis, Wilcoxon and ANOVA tests, considering p ≤ 0.05. Results: Eight patients obtained regression of the lesion and ten did not obtain the regression. Patients who did not respond positively to the treatment presented a CD4+ T lymphocyte with IFNR1 and IFNR2 (p = 0.0336; p = 0.0165) increase when compared to patients who responded positively. When analyzing CD8+ T lymphocytes during the stages of treatment in lesion regression, it is observed a significant IFNR1 (p=0.0391) and IRF7 (p=0.05) decrease in patients who did not achieve lesion regression when comparing the third and sixth applications. It was noticed an increase of RORγT local expression in patients who did not responded positively to the treatment compared to those who responded positively (p = 0.01). Conclusion: Analysis shows that treatment with Peginterferon Alfa significantly increased the RORγT local expression in patients who did not achieve lesion regression. These patients also presented an increase of CD4+ T lymphocytes IFNR1 and IFNR2. This data suggests that there may exist tumor escape mechanisms that avoid lesion elimination by Peginterferon Alfa immunomodulation.
Palavras-chave: Imunoterapias.
Interferon-α.
Neoplasia Intraepitelial Cervical.
Immunotherapy.
Interferon-α.
Cervical Intraepithelial Neoplasia.
Área do CNPQ: Imunologia Aplicada
Idioma: por
País: Brasil
Editora / Evento / Instituição: Universidade Federal do Triângulo Mineiro
Sigla da instituição: UFTM
Departamento: Instituto de Ciências da Saúde - ICS::Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Programa: Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Citação: STARK, Letícia Montes. Avaliação das vias de sinalização do Interferon-alpha e do perfil de linfócitos T em pacientes com neoplasia intraepitelial cervical tratadas com Interferon-α 2b peguilado. 2017. 89f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, 2017.
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
Endereço da licença: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Data do documento: 4-Jul-2017
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